质子泵抑制剂作用机理及副作用

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质子泵抑制药因其具有高效、低毒等特点,已成为全球最常用的处方药之 短时间服用,一般来说，质子泵抑制剂有很好的耐受性，短期服用此类药物，并不常发生副作用。对此类药物，发生副作用的部位跟机率大致上都是相同的，但奥美拉唑的报告相对较多，可能是因为它的使用时间比较长且在临床上的使用比较多的缘故。常见的副作用包括头痛、恶心、腹泻、腹痛及疲倦等。不常见的副作用有：疹、痒、胃肠气胀、便秘、焦虑、忧郁。罕见的副作用：多型性红斑、胰腺炎、及急性间质性肾炎.
  长期应用PPI可能导致的负面作用也越来越受到人们关注。
1  对营养物质吸收的影响
1.1  骨折的风险及对钙吸收的影响
骨折，尤其是髋骨骨折所造成的卧床对老年人的健康和寿命构成很大威胁。
1.2  应用质子泵抑制剂或可导致低镁血症 
 FDA警告称，使用质子泵抑制剂（PPI）≥1年可导致低镁血症，进而可增加腿痉挛、心律失常以及抽搐风险。
1.3  对非血红素铁吸收的影响
人体对铁的吸收分为血红素铁和非血红素铁两种形式，胃酸在后者的吸收过程中起了很重要的作用。但是，并无研究发现长期使用PPI导致缺铁性贫血，其代偿机制亦不明确。
1.4    对维生素B12吸收的影响,
        理论上，抑酸治疗会影响食物中维生素B12的吸收，但实验数据差异较大。
2  感染的风险
2.1　胃肠道感染
PPI所致胃肠道感染的主要表现是腹泻。难辨梭状芽胞杆菌是导致医院获得性感染性腹泻的主要病原菌。
2.2　肺部感染
PPI引起肺部感染的机制包括两个方面。一方面，抑酸作用引起的胃内pH升高不仅造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流还会继发性地造成咽部细菌定植。当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。另一方面，除壁细胞以外，H- K- ATP酶在呼吸道也有表达，如喉部和肺内的腺体，PPI对这些腺体的抑制可能也会降低呼吸道局部的非特异性免疫力。
3  胃泌素升高及相关改变
胃酸和胃泌素存在明显的负反馈关系。胃内酸度降低可以促进胃窦G细胞产生胃泌素
3.1　ECL细胞增生
如上所述，高胃泌素血症不仅刺激ECL细胞的功能，而且也刺激其增生。
3.2　胃息肉的风险
除ECL细胞增生之外，PPI还被认为可能增加胃息肉的发生率。
3.3　结直肠癌的风险
在人类，该效应并不明显。结果表明长期使用PPI不会造成结直肠癌发病率的增加。
4.1　萎缩性胃炎的风险
几乎所有的慢性胃炎都与H.pylori有关。长期使用PPI才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而H.pylor阴性患者中未观察到此效应。
4.2　心脏安全性
两个大规模的、旨在评价胃食管反流病的两种治疗方法———长期PPI维持和抗反流手术有效性的临床研究（SOPRAN和LOTUS）发现，长期服用PPI并不增加心脏事件的风险。
5  结语
综上所述，虽然长期使用PPI存在一些不良后果，但都相对比较少见，也较少引起严重后果，因此，在有明确适应证的情况下，服用常规剂量PPI是安全、必要的。有些潜在的不良反应尚存在争议，有待于进一步临床研究的观察和评价。
从指南变更看质子泵抑制剂与氯吡格雷的关系
2008年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/美国心脏学会（ACCF/ACG/AHA）降低抗血小板治疗和非类固醇类抗炎药（NSAID）胃肠道风险专家共识推荐，在双联抗血小板治疗基础上常规予以质子泵抑制剂治疗。这对黄金搭档的亲密关系一度达到顶峰。
然而2008年底有研究证实急性心梗患者在氯吡格雷基础上加用质子泵抑制剂显著增加再梗死风险。另有研究证实ACS患者联用氯吡格雷与质子泵抑制剂可能增加心血管事件风险。这最终促使美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对质子泵抑制剂与氯吡格雷联用问题发出安全警报。
2009年美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐有胃肠道症状的置入支架者改用H-2受体抑制剂，如必须服用质子泵抑制剂需在医生指导下。质子泵抑制剂与氯吡格雷关系降至冰点
2010年，理性声音渐居上风。TRITON-TIMI38、COGENT研究表明，联用氯吡格雷与质子泵抑制剂未显著增加临床事件。FDA和EMA对其警告做了更新。ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推荐，有消化道出血风险者可考虑联用质子泵抑制剂但最好除外奥美拉唑。
2013年美国急性ST段抬高心梗指南指出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与质子泵抑制剂。