我院副院长、胃肠外科李勇教授带领团队在结直肠癌奥沙利铂的耐药机制研究中取得重大突破，研究成果发表于国际著名期刊《Advanced Science》（影响因子 17.521），首次揭示了外泌体circATG4B参与降低结直肠癌细胞化疗敏感性，为结直肠癌奥沙利铂耐药的潜在治疗靶点提供了新的理论基础。

        结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第二大原因。治疗手段的发展使结直肠癌患者的预后得到改善，但总体存活率仍不能令人满意。奥沙利铂作为一种抑制基因转录和DNA合成的第三代铂化合物，常用于结直肠癌手术后的化疗方案。然而，癌细胞最终会产生耐药性，在早期研究中，获得性化疗耐药严重影响结直肠癌患者的疗效，但其机制尚不清楚。

        聚焦这一关键临床问题，李勇、潘子豪团队在《Advanced Science》发表了题为“A Novel Protein Encoded by Exosomal CircATG4B Induces Oxaliplatin Resistance in Colorectal Cancer by Promoting Autophagy” 的研究论文，深入论证结直肠癌化疗耐药机制的形成路径。广东省人民医院为全文第一完成单位，胃肠外科潘子豪博士为第一作者，李勇教授为通讯作者，王俊江教授、吴德庆教授为共同通讯。（注：潘子豪博士入选我院2021年优秀青年人才。）

 

        越来越多的证据表明，由癌细胞分泌的直径为100-300纳米的囊泡外泌体可以转移致癌分子（包括非编码RNA(ncRNAs)和蛋白质），靶向到参与肿瘤侵袭、增殖、免疫逃逸和耐药性的细胞。环状RNA(circRNA)是一类特殊的内源性ncRNA，在疾病的进展中发挥重要功能。其特征在于上游外显子或内含子的5’剪接位点与3’剪接位点相连形成环状结构。充当miRNA海绵是circRNA最常报道的功能。此外，circRNA可以结合靶蛋白并调节其生物学行为。

        与线性RNA不同，circRNA以前被认为是不可翻译的，因为它们缺乏传统的翻译必需元素，如5’帽和poly(A)尾。然而，最近的几项研究报告称，circRNA实际上可以编码蛋白质。此外，外泌体富含的circRNA对于细胞间通讯非常重要。既往研究表明，外泌体circRNA在介导生物行为方面起着重要的作用。由于外泌体富含多种circRNA，因此癌症衍生的外泌体circRNA在结直肠癌化疗耐药中的功能和潜在机制需要进一步研究。

 

        本研究中，研究人员首次发现一种来源于ATG4B的新型 circRNA (circATG4B，circ_0 007159)在耐药结直肠癌细胞分泌的外泌体中的水平增加。外泌体circATG4B通过编码一种新的蛋白(circATG4B-222aa)诱导自噬和化疗耐药性。机制上，circATG4B-222aa可作为诱饵与TMED10竞争性相互作用，并阻止TMED10对ATG4B功能的抑制，这导致自噬水平的增加，进而诱导化疗耐药性。因此，该研究揭示了外泌体circATG4B可以降低结直肠癌细胞的化疗敏感性，为结直肠癌化疗耐药的治疗提供了新的理论基础。

 

胃肠外科